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陀思妥耶夫斯基的妻子的病情日益加重了。为了躲避彼得堡干燥的空气，他们几经周折来到莫斯科治病。玛丽亚经常产生可怕的幻觉，有时会小声叫起来：“有鬼，有鬼！”看来，陀思妥耶夫斯基最痛苦的这次恋爱就要最终结束了。1864年4月15日，玛丽亚与世长辞。
对于这次婚姻，陀思妥耶夫斯基做出了评价：“她非常爱我，我也非常爱她，但我与她从未有过幸福的生括……尽管我们俩在一起一点也不感到幸福 （这是她那热情洋溢，疑心重重且又耽于幻想的性格造成的），我们却不能不彼此相爱，愈是不幸，我们便愈加互相依恋。”陀思妥耶夫斯基对故去的妻子怀有深挚的爱，她的死使他经受了一场悲剧。
玛丽亚激励了她的丈夫在一年半以后写出了他的那部享誉世界的作品
《罪与罚》。陀思妥耶夫斯基把妻子生活经历的细节都溶在了苦难而善良的马尔美拉多娃的生活际遇与个性中，无忧无虑的青春时代，同酒鬼的结合，极度的贫困，可怕的肺结核，满腹的怨恨和滔滔不绝的忏悔的眼泪——马尔美拉多娃的所有这些特点，都是陀思妥耶夫斯基在根据自己妻子的个性加以描写的。甚至他还通过女主人公的外貌，描写了自己第一位妻子临终前的某些特点：“这是一个骨瘦如柴的女人，个儿挺高，身材苗条而匀称，还长着一头很漂亮的深褐色的头发，脸颊上真的泛出了潮红。她正在那间不大的屋子里踱来踱去，两只手按在胸脯上。嘴唇焦干，呼吸很不均匀，若断若续。两眼像害热病似的闪着光，但目光是锐利而呆滞的。那一张痨病患者的神色不安的脸，在残烛摇曳不定的最后的光照下，给人一种病态的印象……。”这无疑是一位饱受生活熬煎的伟大受难者的面孔，陀思妥耶夫斯基给自己妻子的坟墓上装饰了这样一幅深褐色的小型肖像画。
祸不单行，妻子死去几个月以后，哥哥米哈伊尔又去世了。在陀思妥耶夫斯基的亲属中，长兄是他最感亲近的一个。孩童时代，他们便对文学产生了共同的爱好，米哈伊尔曾幻想自己会成为一个诗人。父亲死后，米哈伊尔很快承担起家庭生活的重担，卖文为生成了他养家糊口的生存手段。在与弟弟共同主办的《时报》与《时代》月刊杂志上，他负责着全部事务性工作。他性格沉稳，但工作勤奋，直到临终还在工作。
米哈伊尔的去世使全家人处于孤苦无靠，极端贫困的境地。为了摆脱物质上的困境，陀思妥耶夫斯基像发热病似地到处寻求奖金。在借据上签字成了他所例行的一件工作，还要用各种办法不让公证人提出提议，以免自己的财产遭到查抄。此时的他随时都感到有被关进债户监狱的危险。也有不少人趁火打劫，拿着不足为凭的借据索债。有一位作家，曾在陀思妥耶夫斯基主办的杂志上发表过小说，现在，也来索取稿费了。杂志财务一直由哥哥经营，陀思妥耶夫斯基不明真相，只好借债支付。可是，七八年后，在哥哥的笔记本里，却发现了单据，原来，那笔稿酬早已经支付了！对此，陀思妥耶夫斯基实在无奈，他说：“我简直不能够想到他能欺骗我。一个人可以被贫困弄到什么地步呀！”
在整整一年的时间里，陀思妥耶夫斯基不得不经常同彼得堡的一些高利贷者、区警察所所长，各种各样的代理人和生意人打交道。在他的债权人中有彼得堡的女商，诉讼代理人，退伍军人，甚至还有农民。这是使陀思妥耶夫斯基几乎悲观绝望的一年，是借款、付款、罚款的一年，在他的一生中还从未同高利贷商人和警察打过这么多交道。
为了挽救行将倒闭的刊物，陀思妥耶夫斯基同时要为3家印刷所提供稿件，他毫不怜惜自己的身体，每天看校样，同作者和书报检查机关打交道，修改文章，每天只能睡上5个小时。尽管如此，仍未能使他摆脱经济的贫困，他的出版资金全部用完，《时报》、《时代》两个刊物先后被迫停刊，他的个人票据债务已达到1。5万卢布。无奈，他只好从执着于挽救刊物的狂热中摆脱出来，转而从事主要工作——文学创作。
的确，贫困使俄国失去了一位出版家，却也使他能集中更多精力从事他更应该从事的文学创作事业。陀思妥耶夫斯基一直被沉重的债务压迫着，但贫困使他愈亦勤奋，他的创作也开始进入高峰期了。
《罪与罚》
构思过程
《罪与罚》是陀思妥耶夫斯基最为著名的一部小说，几乎倾注了数十年的心血才写出了这一令世人惊叹的杰作。
还是在他作为苦役犯的时候，在那些被社会抛弃的人们中间，他对人的个性产生了新的理解。周围那些杀人犯完整的内心世界和坚韧不拔的顽强意志，使他深为吃惊。一个叫做奥尔洛夫的苦役犯，使他产生了这样的认识：“他可以随心所欲，为所欲为，他藐视一切苦难和惩罚，世界上没有任何东西使他感到畏惧。在他身上，我们看到的只是无穷无尽的力量。”于是，在作家的心中产生了一个深刻的伦理问题：一个极端的现代个人主义者和否认道德规范的英雄人物，可以问心无愧地去干任何事情。这个问题促使他产生了朦胧的艺术构思。“当我躺在统铺上，愁肠百结，发生思想裂变的时候，我就开始构思它了……这部忏悔终将确立我的名声”。
普希金的著名诗作《茨冈》也给了陀思妥耶夫斯基很大的启示。在普希金这部酷爱自由的长诗中，特别有力地响彻着诗人对当时专制国家的奴役制度的抗议。他笔下的主人公阿乐哥被“沉闷城市中的奴役生活”憋闷得喘不过气来，遂逃离城市，加入了被当代文明社会所摒弃的茨冈人的行列。然而，阿乐哥由于极端自我崇拜，完全崇信自己的个人意志，认为自己有权对别人进行最高审判从而杀了无辜的人。无限度地追求自由解放，不可遏止的反抗意向，导致阿乐哥在残酷报复和行凶杀人之后精神彻底崩溃。原来，他比他所追求的自由与正义的最高理想低得无可比拟。“阿乐哥杀了人……他意识到他本人配不上他自己的最高理想，那种理想折磨着他的心。这就是罪与罚”。在陀思妥耶夫斯基看来，这就是犯罪与报应的悲剧实质。由此我们可以发现，阿乐哥的行凶杀人和被人抛弃，与《罪与罚》中拉斯柯尔尼科夫行凶杀人和孤独生活有极深的渊源关系。
为进一步捕捉素材，充实艺术构思，陀思妥耶夫斯基翻阅了大量的刑事案件的审判记录。其中法国的一桩拉赛内尔杀人案引起了他的关注。拉赛内尔是法国里昂市一个商贾的儿子，曾想埋头于研究法律。在一次决斗中，他因杀了人而入狱。被释放后，他先打算成为一个诗人，但文学活动不能使他满足，他又跟那些狱友来往，由于饥饿，由于对金钱和享乐怀有无法遏止的欲望，他开始参与他们的盗窃活动，随后他又准备干更大的犯罪勾当；行凶杀人，抢劫财物。因而再度入狱。在狱中他出版了一本诗集，尽情地发挥他关于文学、道德、政治和宗教的思想。他那精僻的见解、清晰的记忆力和广博的知识，使很多人惊诧不已。这类喜欢发表抽象议论的罪犯或满口空洞理论的杀人凶手，以其心理上的各种矛盾引起陀思妥耶夫斯基的极大兴趣。他写道：“在这一诉讼案中，讲的是一个罕见的、神秘的、令人可怕却又饶有兴味的个性。卑劣的天性和对贫困的畏惧，使他变成一个罪犯，而他本人也胆敢充当自己时代的牺牲品，这一切都是极度的虚荣心造成的……”于是，在陀思妥耶夫斯基脑海里早已形成的形象，又溶入了资产阶级社会中具有深重浪漫主义思想与行为的典型刑事犯的形象。
1864年是陀思妥耶夫斯基经济上最为贫困的一年。借债、还债这些为谋生而进行的努力，使他在这一年中在创作上几乎一无所获。“整整一年中，我几乎连一个字也没有写！”作家感叹道。不过他却密切观察着和感受着他周围那个新环境，在那里，人们赤裸裸地、厚颜无耻地为金钱而斗争。在这一年中他所接触到的形形色色的当权者和投机商很快就成了他笔下的各色人物。
酗酒问题一直是俄国社会的痼疾，世世代代，永无疗治。陀思妥耶夫斯基自小就深受父亲酗酒恶习的危害，故去的妻子的前夫也是个酒鬼，这一切都使他对这一问题深为忧心。他早就想写一部有关酗酒问题的小说，最终它成了 《罪与罚》中马尔美拉多夫一家的生活写照。
为了集中精力从事创作，躲避各种烦琐事务以及债主们与警察局的纠缠，陀思妥耶夫斯基决定到国外去旅行。一部伟大的小说，便是陀思妥耶夫斯基的旅途上开始动笔的。与此同时他也遇到了更为强烈的饥饿与贫困的问题，“我已经3天没有吃午饭了，早上和晚上只能喝上几杯茶。说也奇怪，我一点也不想吃东西。可恶的是，老板总是对我施加压力，一连几个晚上拒绝供给蜡烛……”，然而，强烈的创作冲动逼迫他一定要写下去，顽强地写下去。
1865年9月，陀思妥耶夫斯基给《俄国导报》杂志的负责人卡特科夫写信，希望能刊登他正在写作的这部小说，他将小说的情节与立意向卡特科夫作了详尽的阐释。一向老成持重的卡特科夫深为小说的内容所打动，立即预支了300卢布，这给陀思妥耶夫斯基的创作提供了巨大的