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太宁元年（公元561年），高湛登基做了北齐皇帝，和士开从此飞黄腾达。他一日三迁，晋爵升官，累除侍中，加开府，以“帝乡故旧”，与赵彦深、元文遥等人“共相荐达，任遇弥重”，专擅朝政。武成帝对他也是宠信有加。和士开母亲去世，高湛听说后，悲痛不已，派武卫将军吕芬到他家，昼夜侍候和士开，生怕他会因母表过分忧伤而弄垮身体。等到丧事办完，当天便迫不及待地派车迎接他入宫相见，握住他的手，悲伤流泪，晓渝良久，才让他离去。同时，打破惯例，马上将他和他的四个弟弟起复原职。
和士开所想的不是为国家多做点事，而是为自己专权窃柄、售私行奸，不知君君臣臣。他对高湛说：“自古帝王，尽为灰烬，尧舜桀纣，竟复何异！陛下宜及少壮，恣意作乐，纵横行之，即是一日，快活敌千年。国事分付大臣，何虑不办，无为自勤苦也。”“帝悦其言，弥加淫侈。”和士开就是这样视国计民生为无物，视生民性命如草芥，“心利锥刀，居台鼎之任；智昏寂麦，当机衡之重”。
当时，胡皇后喜欢小儿子东平王高俨，想让高俨继承皇位，武成帝犹豫不决。和士开为了投靠太子高纬做靠山，采纳了祖珽的密谋，借彗星出现的机会，借口天文指示除旧布新，请高湛自为太上皇，立太子高纬为皇帝。他们二人内外勾结，和士开在宫内劝说，祖珽在朝廷上表，并以高澄、高洋、高演三人死后儿子都得不到继承大位为说词，希望以此保证父位子承。这样做的目的，实际上是以此获得高纬信任，自己可以长久权高势盛。
高湛听从了他的劝说，立高纬为帝，是为北齐后主，自为太上皇，由此，他更加见重于二宫，大被亲宠。武成帝认为和士开有伊尹、霍光的才能．所以临死时将高纬托付给他，殷勤属以后事。临死后，握着和士开的丰说；“勿负我也。”死后还没松开和的手。由于武成帝深相寄托，后主对他“深委仗之”，与外戚胡长粲，领军娄定远，录尚书赵彦深、高文遥，领军基连猛、高阿那肱，仆射唐邕八人同知朝政，时人号为“八贵”。对于后主高纬，和士开继续曲意相媚，运用各种手段，引诱后主不理朝政，只顾尽情游乐。后主也就深居简出，沉溺于丽色淫声之中，不上朝理事，很少接见朝士，不亲自过问政事，国家一日万机，都委付给一班小人，自己整天与美人宴乐。后主既然如此，和士开便能窃据大权，权势达到了炙手可热的程度。
和士开邀宠于胡皇后，竟是下流无耻地与她私通，满足她的淫欲，以结成利害关系一致的紧密同盟。高湛在世时，他们一起玩握槊游戏，借此机会勾搭成奸。正因为两人有暖昧关系，所以胡皇后成为太后之后，两人共相表里，干了不少坏事，自然，这引弓起了人们的激愤。武成帝死，赵郡王高睿想趁此机会除去和士开，以阻止他继续贻误后主，便与类定远、元文遥等人上表弹劾他，极力反对和士开依旧担任要职。还入奏胡太后，当面陈说和士开的罪行：“士开先帝弄臣，城狐社鼠，受纳货贿，秽乱宫掖，臣等义无杜口，冒死以陈。”请求将和士开放为外任，以削夺他的权力。胡太后不愿意了，她指责高睿说；“先帝在时，尔何不言，今日欲欺孤寡乎？不要多言！”高睿等人据理力争，义正词严：“不出士开，朝野不定？”
第二天，他们又聚集子云龙门，再次请求将和士开逐出京城。胡大后又借口和士开长期在左右办事，想等百日后再说。高睿等正色下许。胡太后便开始紧张布置，多次对高睿说要留下和士开，又派遣宦官权要人物去要胁他，但高睿始终不为所动。胡太后只好采取拖的办法，说：“梓宫在殡，事大匆速，欲王等更思量。”
和士开也不是坐以待毙，他也在紧张地活动，展示其玩弄权术的鬼魅伎俩。他先是稳住太后与后主，避免失去她母子二人的信任。为此，他编造谎言，将太后与后主的利益和自己挂在一起，说先帝在群官中，待他最厚，现在先帝才去世，大臣们便有了觊觎权位之心，如果将自己外放，正是翦除了陛下羽翼。又向太后和后主谋计，欺骗高睿说：“令士开为州，待过山陵，然后发遣。”一番话说得太后与后主连连点头，真的认为和士开是自己稳坐宝位的屏障，所以极力与高睿等人周旋，拖延时间，假意任命和士开为兖州刺史。
武成帝安葬完毕，高睿等见和士开毫无动静，便不断催促他启程就职，他当即采取了瓦解阵营的阴谋。他对反对派的每一个人进行分析，哪些人坚定得铁板一块，哪些人施以小思小惠即可玩得动。最后，他确认娄定远为主攻目标。此人贪鄙成性，见利忘义而又多情好色。和士开派人用车装了美女、珠帘等珍贵物品，送到娄家，对娄说：“诸贵欲杀士开，蒙王特赐性命，用作方伯。今欲奉别，谨具上二女子、珠帘等物，请笑纳。”
贪财好色的娄定远得此重礼，大喜过望，高兴地问：“不知君还想再回宫一次吗？”
当时，和士开不得接近太后与后主，他要的就是这个机会，他知道太后肯定会听得进他的话，结果定会发生大的转变。他听后，不露声色地说：“在内久，常不自安，今得出，实称本意，不愿更入。但乞王保护，常作大州刺史，今日远出，愿得一辞觐二宫。”
娄定远答应了。和土开入宫觐见了太后与后主，倾诉说：“先帝一旦登遐，臣愧不能自死。现朝贵势欲以陛下为乾明（指废后主事），臣出之后，必有大变。复何面目见先帝与地下？”
太后和后主闻听此言，不由惊惧，看着正在捶胸顿足、号啕大哭的和士开，不由得也眼泪鼻涕一起流，急问怎生解救。和士开顿时止住哭泣，将早已想好的诡计端了出来：“臣已得入，复何所虑，正须数行诏书耳。”太后和后主听从了他的计策，与另一内奸媪陆令莹秘密策划，颠倒黑白，反诬高睿以不臣之罪，在永巷口伏下刀斧手，强行执送华林园，将他惨杀。制造了北齐的一大冤案。又将元文遥贬为西充州刺史，直到和士开死，也没能官复原职。因贪财而自害的娄定远，被索回二美女、珠帘等物，逐出京城，到青州任刺史。其余参加者，都不同程度地受到了处罚。
这次高睿与娄定远、元文遥等权臣合谋逐出和士开，得到许多大臣的支持，如冯诩王高润、安德王高延宗等人，连北齐最富声誉的元勋段韶也是赞同的，本来可以成功，但最后功亏一溃，除了太后和后主坚决支持和士开外，与其说是娄定远给了他一个关键性的机会，不如说是和土开的狡诈阴险，善于玩弄权术，制造冤案，手段毒辣，密谋诡谲起了决定性的影响。事件之后，他不但官复原职，任侍中、右仆射、尚书令、录尚书事，还封为淮阳王、大权独揽，越发贵盛，已是一人之下，万人之上了。
古今奸海玩人自焚的和士开
玩人自焚的和士开
北齐奸佞和士开威权一日胜干一日，拍马奉迎之人蜂拥而至，他的家，门庭若市，冠盖云集。其中，有他的亲戚，有他的转折亲，有他的家乡人，有他的同年，有他的兄弟辈自称是他干儿子的。总之，和士开认识的或不认识的都有理由求他办事。一开始，和士开还担心这样影响不好，后来便是面不改色，习以为常。送什么收什么，且登记下来，以备办事时参考。
他的马屁精一堆一堆，心甘情愿当狗使唤作驴骑。有一个士人，气节已丧，不知廉耻。他听说和士开有病，特备厚礼前往探视，正好碰上医生说他的伤寒病十分严重，只有喝黄龙汤才能痊愈。何谓黄龙汤？便是尿尿之汤也，谁能喝下这污秽恶心之物？正在和士开面露难色、犹豫不决时，这位士人马上意识到一次难得的讨好和士开的机会来了，竟自告奋勇，端起一大钵粪水，说：“此物甚易与，王不须疑惑，请为王先尝之。”一口气把粪水喝得干干净净，还咂舌舔嘴，大呼“好喝好喝”。和士开见此一笑，这才勉强咽下。
小人们对他这样，就是由于他滥用权力所使然。武成帝高湛死后，主要负责侍候高湛疾病的和士开竟秘丧三日而不发。大臣们追问他不发丧是否想搞什么阴谋，他巧言辩解，拖延时间。后来时间长了，外面传闻哄哄，大家都已知道，他害怕了，才举行丧葬之礼。
不懂装懂，有一说二的吹牛家是最令人讨厌的，这些人往往胸无智识，巧言善辩，伪装成自己多才多艺。和士开便是这样。他书法平庸，却到处刻石题字；他学识浅陋，却任史书监修。魏收，北齐史学家，任尚书右仆射，监督制定五礼，同时监修《魏书》屈干和士开淫威，魏收请他同监。从不读书的和士开，为了给自己涂脂抹粉，竟厚着脸皮接受了，曲求物誉，竭力往自己脸上贴金。好象连一篇文章也作不出来的准文盲，做了高官之后，一夜之间竟成了学识渊博的大家了。
他作威作福不讲，淫乱无耻更甚。和士开秽乱宫闱，与武成胡皇后公然姘居，毫无顾忌。又仗势为非作歹，夺人妻妾。徐三才的妻子是魏广阳王的妹妹，徐三才向文襄帝高澄请求而得。和士开知道她漂亮，跑到徐三才家里去强淫其妻，正好被徐三才遇见。夺爱之恨，本该使他怒火中烧，非手刃和士开不可。