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抗簿与药物防治-第2章

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巍2皇敲恳桓龆汲鱿郑鞘怯姓飧隹赡苄浴M蹦夭《疽彩侵琢龅牟∫颍芏喽裥灾琢觥┲ⅲ热缥颐浅V赖谋茄拾茄拾┚褪荅B病病毒感染引起的。肝癌跟乙型肝炎病毒的关系,乳腺癌和乳腺肿瘤病毒的关系,除外还有白血病和人类淋巴细胞病毒的关系。所以这些都是说明,病毒感染也可以造成其它疾病。包括还有,虽然还没有被确诊,但是呢可能跟中枢神经系统的退型性病变和胰岛损伤造成的糖尿病,有报道跟病毒感染有关系,但是这些还需要进一步的实验来证明。

    但是病毒感染有一个很明显的特点,就是,不是每一个感染病毒的人都生病,这里面有两个因素。一个就是免疫学的因素,抵抗力强的人,他虽然也接触病毒但是他没有被感染,所以我们很多在我们的,生活在我们中间的人,他是乙型肝炎的抗体阳性,他抗原阴性就说明他被感染过,但是他有抵抗力,所以他这个状态很好。实际上对现在的SARS也是一样,对非典型性肺炎一样,我们相信有人是被感染,但他没有发病,说明他的免疫力很强,这是一个因素。

    第二个因素就是遗传性因素。有一些人被感染以后呢他生病,还有一些人不生病。比如我们发现艾滋病,有一群人,他跟艾滋病人是经常接触或者密切接触,有的是他的生活伴侣,但是他和艾滋病人生活很长时间,他也没被感染。研究发现他的细胞上有一个受体缺陷,缺失,所以他在遗传上就有一种抵抗,对这种病毒的抵抗性。再举一个例子,就是说比如说乳头瘤病毒感染可以造成人的宫颈癌。但是并不是每一个人都这样,如果说这个人,有一个病人她有一个基因,比如说P53基因,它的密码区的一个脯氨酸变成了精氨酸,她的发病率就增加七倍。一个氨基酸突变,使她被感染以后发生宫颈癌的发生率增加了七倍,所以他跟人体的遗传因素还相关。

    那么我们中国的肝癌,在启东的肝癌是肝炎病人。但并不是感染了肝炎以后,肝炎病毒感染他就会生肝癌。它和启东当地的饮食习惯里含有比较高的黄曲霉素有关系。黄曲霉素可以影响他的基因的稳定性,然后在后来的生活中被HBV感染以后,就会造成,产生肝癌的概率就增加,所以还有其它因素在里边。所以这就是病毒感染的一个简单的情况。

    那我下面讲一讲抗病毒的药物。和抗菌素的发展相比,抗病毒药物发展得很缓慢。我们知道在四十年代发现了青霉素以后,抗菌素发展很快,对我们感染性疾病的控制起了决定性的作用。因为败血症当时死亡率是很高,白求恩大夫就是败血症去世的。但是当时的药物青霉素的出现,使死亡率大大下降。尤其是战场上下来的战士,受伤的战士被感染以后,用这种抗菌素控制,有效地控制了病情。但是抗病毒药物发展很慢,有几个原因。一个原因就是,因为病毒它这个微生物,它整合到细胞里面去,它在细胞里生活,它跟细胞同样在生活,所以你很难找到一个药物把这个病毒杀死,而不把它这个细胞杀死,这是一个很主要的原因。另外一个原因呢就是很多病毒都没有模型,它不在细胞上生长或者没有动物模型,包括现在艾滋病。除了猩猩以外,其它的模型都很难反映真实的艾滋病的情况。所以如果没有动物模型的话,药物的研发就很困难,没有细胞模型药物研发就很困难。所以我们现在讲的丙型肝炎就是HCV感染,就没有细胞模型,合适的细胞模型,也没有合适的动物模型,所以做它的药物很困难。这些是病毒药物研发困难的一个,它的自然的原因。

    但同时也是因为,在过去西方病毒性感染比较少,所以国外对这个投入的精力和经费也很少,所以这方面走得很慢。但是这件事在后来发生了改变,现在我们讲的病毒性疾病的控制,主要是疫苗控制的。我们比较著名的就是天花的疫苗和脊髓灰质炎的疫苗,还有我们现在乙型肝炎病毒疫苗,有效地控制了病毒性疾病的发生。但是还有很多,大多数的病毒是很难,至少是现在的科学技术很难去研发它的疫苗。有的是因为这种病毒它变异太多,它一直在变异。就比如说我们讲的流感病毒,流感病毒每年都发生,但是它的株跟过去前面一次不一样,因为它的基因片段,八个基因片段老在变化,所以疫苗的研发是一个大问题。比如说肠道病毒,肠道病毒也有很多种亚形,有几十种亚形,所以很难用一种疫苗来概括这几十种亚形,所以这个疫苗也是很难具体研究。还有一些呢是因为它很难生长在细胞上,在细胞上培养,所以它没有这个模型。所以总而言之,疫苗的研究是一个大的一个方向,但是也有很多困难,比如说我们现在讲的艾滋病,艾滋病疫苗研究了很多年,但是没有成功,最近也宣布它失败。走得最远的疫苗也被宣布失败,主要是因为它不大清楚人体哪一种免疫功能对它的免疫防护有效,或者负责任。所以说这个基础理论的研究要做很多的基础理论研究,才能决定最后是哪一种抗原可以刺激某一种免疫反应,产生保护作用。所以这个也是有很多基础理论做基础,才能完成疫苗的研发。那么所以呢,抗病毒药物一直是病毒性疾病控制的主要药物,主要手段。在医院里,现在在临床医院里尤其是这样。

    我介绍一下抗病毒药物的几个重要的里程碑吧。第一个抗病毒药物是在1962年一个叫碘苷的药物,用於抗疱疹。同年也出现一个金刚烷胺也是抗流感病毒的,它的作用在流感病毒一个叫M2,M2的一个离子蛋白上,它是它的抑制剂,1966年批准上市,是第一个上市的抗流感药物。那么到了1976年出现了第一个,不是第一个,就是广谱抗病毒药物就是干扰素,那么干扰素在1976年美国FDA批准上市。作为一个广谱抗病毒的药物,那么在1982年的时候

    第一个抗疱疹病毒的药物叫无环鸟苷,无环鸟苷是第一个我们发现特异性的抗病毒酶的抑制剂。它的毒性很低,但是呢可以很有效地抑制疱疹病毒,所以这是一个很好的药。在无环鸟苷以后,就在1986年艾滋病发生以后,出现了第一个抗艾滋病的,抗它的逆向转录酶的药物叫AZT,在1986年美国第一次使用了这个药物,那么这是第一个抗逆向转录酶的抑制剂用於艾滋病人治疗,临床治疗。在1990年出现了第一个抗艾滋病的蛋白酶抑制剂叫沙奎拉韦,这个药呢在1996年和其它的抗逆向转录酶的药联合使用,就是我们大家知道的鸡尾酒疗法,有效地控制了艾滋病的病情。在国外,在美国和西方和其它发达国家控制了艾滋病的母婴传播率大大下降,死亡率大大下降,病程延长,所以这是一个很有效的工作,这个工作实际上是很出色的。这两种药都作用在两个病毒的特异性的酶上,所以它对这个病毒有特异性的抑制剂作用,也算是医学上的一个范例,把艾滋病控制在一个相当低的水平,美国这方面做得很出色。那么在1999年的时候,同时出现了两个抗流感病毒的药物,一个叫做扎拉米韦中文名字,还有一个叫奥赛米韦。那这两个药物呢,它的作用是作用在神经氨酸酶,流感病毒神经氨酸酶上头,这也是一个特异性比较高的药物。所以这是我们这么多年来,抗病毒药物的一个历史的进程,从这些药物研发的历史看,就是说艾滋病发生以后,这个抗病毒药物的研发特别地得到重视。所以现在抗艾滋病药物上市了以后,有十七、八种已经用在临床。所以这类药物,实际上把抗病毒药物的研究推到一个高潮。

    那么我现在再讲一下具体的,哪些病,哪些药物,比如说流感病毒的感染金刚烷胺,金刚乙胺,刚刚讲的病毒唑,病毒唑刚刚没说,病毒唑也是广谱抗病毒,病毒唑。那么奥赛米韦还有一个扎拉米韦,这是抗流感的药物。抗疱疹的药物呢,就是刚刚讲的无环鸟苷、范昔洛韦、更昔洛韦、磷酸甲酯、阿糖腺苷等等这是抗疱疹的。那么抗肝炎的呢,就是干扰素拉米夫啶,还有病毒唑、阿糖腺苷这些都是用於肝炎的。那么在艾滋病上就很多,有十几种,我就不一一讲了。但是这些都是有针对性的,还有一些药是广谱抗病毒的。广谱抗病毒为什么要讲一下呢,因为我们觉得它在一个新病原出现的时候,当你还没有判断它是哪一种病毒,这个药还没有来的时候,这种广谱抗病毒药物就显得比较有效,可以立即投入使用。这些药物就像干扰素、聚肌胞、病毒唑这些药物,它比较有广谱抗病毒的作用,可以在新病毒出现的时候,病毒的病原判断不清楚的时候投入使用。那么除此之外还有一些中药,中药也有很多抗病毒的中药,有的是通过免疫调节的,有的认为是可以抗病毒的,比如说我们现在讲的大青叶、板蓝根这些都是在市面上卖的中药,都是抗病毒药。虽然刚刚讲了这么多抗病毒药,也讲了它很成功的一面,但实际上现在所有这些抗病毒药不能去除,不能根治病毒,只能抑制病毒,就是病毒生长受到抑制。所以病毒药还有很多的困难,一个就是说病毒要整合,有些病毒是整合到细胞里去,所以它很难,现在还没有药物能够把整合的病毒拿出来。还有一种就是病毒它在静息期细胞,就是在G0细胞里生长;所以这种细胞呢;它里边药物浓度很低,所以病毒被保护了。这是一个它的港湾,躲在那,那么在适当的时候G0期细胞进入G1期,它还会再复制,还会再生长。

    那么还有就是病毒会发生变异,病毒在变异的时候产生耐药性。所以很多药物,在使用一段时间也就没有效果了。所以这是病毒化疗还存在的很多的问题,所以现在病毒的药物,即使我们刚才讲的扎拉米韦也好,奥赛米韦很好的抗流感药,也只能把病程缩短一两天。这须要大批量的,要很多病人做一个统计学数据
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